真实世界研究:大势所趋下谁将成为下一位获批先锋?

文章来源:健康时报 2019-08-29 15:12

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原创:杨琴 
近年在生物医药学术界最热环节词中,“真实世界钻研”相对无人不知无人不晓。跟着大数据、AI、物联网技艺与数据规范化认知的进行,为冲破数据壁垒,打通构建抗衡的数据组织,规范化的数据品质控制供给了可能。 
一、切实世界研讨数目逐年上升 
遏制2019年9月,据不完全统计,在ClinicalTrials上,以“Real world”干系环节词注销在册的钻研到达 1700 多项,其中来自中国的研究挂号超过180 项,波及肿瘤、血汗管、内排泄、肝病与不良药物变乱等多个领域。 
从趋势上看,来自中国的研究注销逐年回升,其中在 2017 年刊出量涌现了一个峰值。这不仅得益于比年来外洋外络续更新圆满的切实世界研讨律例,为切实世界研讨领略了更有序与宽松的政策情况,同时随着大数据、AI、物联网妙技与数据规范化认知的进行,为突破数据壁垒,打通构建抗衡的数据构造,标准化的数据品质管束供给了可能。 
 
图1 2004—2019年我国钻研挂号的数量更动情况 
数据起原:ClinicalTrials,火石发现 
二、确凿世界钻研将迎来更大机遇 
1. 政策方面 
从美国[1]与中国的政策上不丢脸出,实在世界钻研关系的政策风向显着。2018年 8 月,吴阶平医学基金会与中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)发表了中国首个其实世界研究指南《2018年中国实在世界钻研指南》。象征着“如何将真实世界证据归入到我国药物研发与照管决议计划中”末尾成为照管规划层将来重点推动解决的问题。 
2019年5月,中国药品看管图谋局药品审评外围(CDE)颁发《切实世界证据赞成药物研发的基本思忖》(见地稿),提出了熟悉了确凿世界数据应用场景,意味着“如何将真实世界证据纳入到我国药物研发与监视决议计划中”劈头成为看管规划层将来重点推动解决的题目。 
表1 美国和中国关系政策揭晓情况 
 
2.技术手段端 
在的确世界研究中,若何将切实世界数据转化为确凿世界证据?这其中数据的干系性、可靠性、可溯源性及其关头[2]。我国医疗数量很大,加之救治医院、区域的分歧,易造成动静孤岛,不有完团琐屑。同时数据规范化程度不够,类型多记实不全。[3]如何构建买通数据壁垒,将更多维数据构成片面的数据链条,构建数据规范零碎一直是急需接头与解决的须要课题。 
 
图2 碎片化信息到可用的医疗大数据建议图 
图片本源:参照资料[4] 
2019年 7月,中国实际上世界数据与研讨同盟(ChinaREAL)在《中国循证医学杂志》上登载了颠末严厉的方法和流程出产的首批实在世界数据与研讨技艺规范,为构建实际上世界数据琐细供应参照依据。 
 
图3 从其实世界数据到研究型数据库的转化过程 
图片来源:参考文献[5] 
与此同时,医疗各行业协会也积极行使协会上风,尝试通过工程买通数据壁垒,如由国家癌症外围、北京肿瘤学会一同创议的中国首个I-IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)其实世界研讨项目,针对世界各省级肿瘤病院总计30 家,单方面搜集差异经济情况、差距生活状况、不合诊疗观点前提下患者的医治数据[6]。 
由中国中药协会、成都中医药大学主理的太极藿香浩气液百万例确凿世界研讨(北京)项目,针对藿香正气液的病例运用,将经由非随机对照钻研方式注册注销研讨100万例确实案例,将由世界各级病院、社区卫生干事焦点、州里卫生院、村卫生室、诊所一同完成,基于注册登记微信端平台搜集钻研数据。 
三、的确世界研究最有价钱案例剖析 
(一)前瞻性确实世界研究:贝伐珠单抗治疗的效果与安全性剖析 
2018 年10月,国度食物药品监视打算局药品审评核心(CDE)新近同意贝伐珠单抗星散以铂类为根抵的化疗方案可用于晚期非鳞状非小细胞肺癌(NS-NSCLC)的一线治疗。本次获批得益于在中国开展的3项针对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)切实世界钻研[7-8],研究报导显示,贝伐珠单抗羁縻化疗治疗疗效与保险性良好。 
1.具体钻研案例 
(1)山东省肿瘤医院的一项入组 1352 例患者(2012年1月—2014年10月)的的确世界研究显示:承受贝伐珠单抗+化疗一线NSCLC治疗的患者,中位无进展生活生计期(mPFS)和中位总留存期(mOS)别离为11.5 与 17.0 个月,而纯净接受化疗的患者,mPFS和 mOS 分别为 7.0 和 14 个月(P<0.01)。 
(2)江苏省肿瘤医院确凿世界钻研证明:贝伐珠单抗+培美曲塞/铂类药物对中国搁浅期非鳞非小细胞肺癌患者医治的效果显著,且不良反响可蒙受:与培美曲塞-铂类双联化疗(Pem-Pt)方案相比,贝伐珠单抗散漫 Pem-Pt(B+Pem-Pt)方案治疗患者的中位无停留生活期更长(11.0 vs 6.6 个月;P< 0.0001),且 ORR 值更高(63.5% vs 20.8%)。 
(3)中国医学科学院肿瘤医院的真实世界研究:将 149 例相符挑拣规范的患者分为 B+治疗组(含贝伐珠单抗的一线NSCLC医治方案)62 例,不含-B 医治组(不含贝伐珠单抗医治方案)87 例。总体人群中,B+治疗组的中位PFS 显著擅长不含-B 治疗组(9.7 vs 7.0 个月;P< 0.05)。钻研证实多种细胞毒性药物(搜罗紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨和长春瑞滨)其中一种结纳铂类+贝伐珠单抗作为一线及维持治疗均可取得更佳治疗的效果,仍具有良好可耐受性。 
2.案例阐发 
全方位多角度的证实了贝伐珠单抗羁縻疗法的有用性与平安性。这为药物扩展新适应症的审评审批行程上,其实世界钻研该如何进行,确实世界证据该如何使用提供了参照。 
(1)数据归入:只管即便涵盖确实世界更多样化的患者,切近确凿场景。这3项钻研分袂采集了三个不合医院分歧光阴一致规模的患者数据。 
(2)试验设计:对患者基线特诊进行了行列步队区隔,并离别对差异队列进行终究考证对于基于患者的病例基线特色,在多种分歧分类尺度的患者亚组中进行差距医治方案的医治的效果阐发。 
(二) 回首性真实世界研究 
2019年4月4日,美国FDA许可了其IBRANCE? (palbociclib, PAL )新适应症的填补要求,散漫一种馨香酶克制剂能够氟维司群用于医治男性HR+、HER2-早期或转移性乳腺癌。 
这次FDA批准主要基于美国电子健康记载数据,以及IQVIA保险数据库、肿瘤大数据公司Flatiron的乳腺癌数据库与辉瑞全球安然性数据库收录的Ibrance上市后在确凿世界的男性患者用药数据,而非病例试验或临床显露评价。 
1.详细研究案例 
由于男性乳腺癌(male breast cancer,mBC)比照难得,因而针对该人群进行的随机临床研讨的入组难度极大。该研究采用两种平行方式: 
(1)对IQVIA Inc的药房与医疗索赔数据进行回想性综合,察看mBC患者在PAL+ ET(芬芳酶打败剂或氟维司群)的医治内容和持续工夫 
(2)对Flatiron Health数据库中电子健康记实数据进行影象性阐发,以了解PAL + ET撮合治疗 与 ET径自医治的实际上病例反馈,并经过Kaplan-Meier法预计中位医治光阴(mDOT)。 
2. 案例研究终于 
(1)在2015年2月—2017年4月IQVIA数据解散有12.9%(147/1139)mBC患者承受PAL + ET医治,将其定为全数治疗线的PAL + ET组。与非PAL组(n= 214; 8.5vs4.3mo)对比,PAL+ET行列(n=37)中第一线配置中的mDOT在数值上更长。额外是,PAL +来曲唑(LET;n=26)的第一线设置装备摆设中的mDOT比径自使用LET(n= 63; 9.4 vs3.0 mo)更长[9]。 
(2)在2015年2月—2017年7月期间的Flatiron Health数据集下场显示:PAL+ ET组在悉数针对 mBC 患者治疗线中的真实世界最大响应率为33.3%,其中网罗 2个残破响应(CR)与 2个局部反响(PR);零丁ET组人群(n=8)仅为12.5%(0个CR,1个PR)。 
3.案例阐发 
2018年美国新发mBC约 2500 例,着实世界钻研归入人数超200 例,样本占比新病发例超过 8%,相比保守的随机对照试验,在时效上是实际上染病人群的证据体现。稀有病因为归入目的患者坚苦极大,使用切实世界数据做研讨将有更有获批时机。 
相比国外,外洋今朝许可的的确世界钻研仍基于PRCT 试验下的研究终于,对于记忆性汗青质料或得的证据未有案例支撑可获取NMPA 狡赖,因个中国实际上世界钻研将若何发现,回忆数据可否抬举在中国的证据代价,值得我们等候。 
三、其实世界研讨:事态所趋下谁将成为下一位获批“前锋”? 
依据ClinicalTrials 注册注销的中国钻研完成时日漫衍,预计2018 —2022 年将涌现实际上世界钻研结论颁发的井喷。 
 
图4 注册刊出的中国钻研完成年华散播 
数据根源:ClinicalTrials ,火石缔造 
从2019年5 月国度药监局宣告的《其实世界证据支持药物研发的基本思忖》中关于界定的 RWE 数据要求、运用处景与试验设计、突破性来看,本文将重点关注以下两大研究的成果。 
(一)康莱特治疗癌症恶病质的前瞻性多核心现实研讨(10 万+人群数据) 
1. 钻研内容 
于2018年8月—2020年3月,计划归入约100 000名在640家中国退出病院救治,病理或细胞学诊断为肺癌、肝癌、胰腺癌或胃癌,并接受康莱特打针液与胶囊序贯治疗的癌症恶病质患者,视察康莱塔打针液/胶囊在中国癌症恶病质患者中的有用性和保险性。首要绝顶:总体保存。 
2. 保举因由 
该项研讨作为药品上市后的再评价。数据量极大,有认识的纳入的尺度,与 NMPA引荐的审批案例较为沟通。但是对于数据品质担保并不有做详细论述,进程中数据源头、缺失数据措置与质控进程,需要进一步详细描述。 
(二)用于治疗初期实体瘤的抗PD-1 / PD-L1抗体的实在世界研讨(回顾回头数据+高关系度数据) 
1. 钻研内容 
收集2015—2019年中国群众释放军总医院肿瘤外科收治的病理学或细胞学证实为初期实体瘤,并蒙受抗PD-1 / PD-L1抗体治疗的患者病例记录,终于共纳入400 名患者记录,提取人口统计学、肿瘤特色、实行室查抄、治疗史和不良反应等医学数据,赏析抗PD-1 / PD-L1抗体医治的有效性与安然性,探求预后关连成分早期实体瘤。钻研终点:无停留糊口期(PFS)[时间范围:6个月]。 
2. 推荐来由 
影象性着实世界钻研验证药物上市后药品再评价。与基于着实世界数据的设计研究差距,回首性数据在数据归入标准化部门存在较浩劫度。该工程由互助数据公司供应数据尺度化支持,但具体是否能合乎药监局及数据质控要求还有待进一步研究进程的披露。 
四、展望 
跟着政策端的逐步完竣与手艺真个规范攻破,势必有更多的钻研工程将今朝的RWD形成RWE。若何才智使得 RWD 造成更有价格的 RWE 呢?经典其实世界研讨案例为展开切实世界钻研供应了思路。 
遏制发稿前,我国NMPA(原CFDA) 尚未审批通过把持回首性数据进行药物研讨的更新到底,由于我国医疗数据还没有经过的标准纪录款式,招致数据处置难度极大,基于此,国际上涌现出了为药物研讨供应更便当的数据质控的第三方大数据平台处事。 
数据品格管教规范一定水平上推动了大数据平台发展,同时基于更规范化的数据普片标准,也使得在相符切实世界的研究根基上,精简了回顾回头数据阐发的证据效力,放慢了药品审批。 
参照文献/资料: 
[1] Food and DrugAdministration. Use of real-world evidence to support regulatorydecision-making for medical devices: draft guidance for industry and Food andDrug Administration staff[EB/OL]. http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/Device RegulationandGuidance/ GuidanceDocuments/UCM513027.pdf, 2016. 
[2]吴阶平.2018年中国真实世界研讨指南 [EB/OL].https://wenku.baidu.com/view/6bed76a5b9f67c1cfad6195f312b3169a451ea05.html. 
[3]吴一龙.广东省公众医院吴一龙传授在第20届CSCO大会长进行了切实世界研究(RWS)指南研讨[C].2019. 
[4]大叔快评.26张slides:的确世界研究中国应用处景[EB/OL].(2019-07-28).http://www.搜狐.com/a/329929436_120051826. 
[5]孙鑫,谭婧,王雯,等.确立实际上世界数据与研究技能规范,推进中国真实世界证据的生产与使用[J].中国循证医学杂志,2019,19(7):755-762. 
[6]海内首个多焦点、非干与性大型肺癌着实世界钻研启动[N].中国日报网.20190528. 
[7] WANGZ H,TANGN. Comparison of bevacizumab plus chemotherapy with chemotherapy alonein advanced non-small-lung cancer patients[J].OncoTargets and Therapy. 2016(9). 
[8] XING P, MU Y,WANG Y, et al. Real world study of regimen containing bevacizumab as first‐linetherapy in Chinese patients with advanced non‐small cell lung cancer:[J].Thoracic Cancer, 2018, 9(7):805-813. 
[9] Bartlett,Cynthia Huang, Mardekian,et al. Real-world evidence of male breast cancer (BC)patients treated with palbociclib (PAL) in combination with endocrine therapy(ET)[J].Journal of Clinical Oncology,2019. 
 
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